Peli tapahtuu vuonna 1899. Kuten Rockstar totesi: ”Villin lännen aikakauden loppu on alkanut, kun lakimiehet metsästävät viimeisiä jäljellä olevia laitonta jengiä. Ne, jotka eivät anna anteeksi eivätkä anna periksi, tapetaan. ' Tämä Red Dead Redemptionin osa on selvästi edellisen edeltäjä. Rakkain päähenkilömme edellisestä osasta ”John Marston” näkyy myös perävaunussa muutamalla naarmulla naamallaan ja veitsellä kaulassaan.
Arthur Morgan ja hänen jenginsä Van der Linde joutuvat pakenemaan, kun ryöstö menee pieleen. Heillä on suurimmat palkkionmetsästäjät ja liittovaltion edustajat, jotka jahtaavat heitä Länsi-Amerikan teillä, Rockstar Gamesin tähän mennessä paljastaman mukaan. Mutta yksi asia on varma, että paeta tie näyttää kaventuvan heille. Tässä on kolmas Rockstarin traileri:
